Drogi prowadzące do raka piersi

Dr Haber (wydanie z 23 listopada) dostarczył niezwykle zwięzłej i jasnej dyskusji na temat defektów genetycznych, które prowadzą do raka piersi. Pragnę podkreślić, że nasze rozumienie defektów w genach BRCA1 i BRCA2 oraz w niektórych innych genach wzdłuż tych dróg może mieć natychmiastowe zastosowanie praktyczne. U kobiet z tymi wadami genetycznymi istnieje zmniejszona zdolność do naprawiania pęknięć dwuniciowych DNA i innych rodzajów uszkodzeń genetycznych.
Dr Haber omawia błędy DNA powodowane przez promieniowanie jonizujące lub leki genotoksyczne. Ponieważ promieniowanie powoduje uszkodzenie DNA, wynika z tego, że kobiety, które odziedziczyły defekty na drogach prowadzących do raka piersi mogą mieć zwiększoną wrażliwość na promieniowanie lub inne czynniki niszczące DNA. Dlatego rozsądne jest zminimalizowanie narażenia takich kobiet na promieniowanie, wyeliminowanie niepotrzebnych mammografii i innych niepotrzebnych radiogramów, a także, w miarę możliwości, stosowanie ekranowania podczas radiografii. Te podatności genetyczne przemawiają również za zwiększonym wykorzystaniem i dalszym rozwojem rezonansu magnetycznego (MRI) w diagnostyce raka piersi.2 Jak dotąd nie ma dowodów na to, że ekspozycja na pola magnetyczne powoduje uszkodzenie DNA, a MRI oferuje możliwość znacznego zmniejszenie niejednoznaczności w diagnozowaniu raka piersi.
Bernard Friedenson, Ph.D.
University of Illinois College of Medicine, Chicago, IL 60612
2 Referencje1. Haber D. Drogi prowadzące do raka piersi. N Engl J Med 2000; 343: 1566-1568
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Friedenson B. Czy mammografia jest wskazana dla kobiet z uszkodzonymi genami BrCA. Implikacje najnowszych osiągnięć naukowych w diagnostyce, leczeniu i zapobieganiu dziedzicznemu rakowi piersi. Medscape, 9 marca 2000. (Zobacz http://www.medscape.com/medscape/GeneralMedicine/journal/2000/v02.n02/mgm0309.frie/mgm0309.frie-01.html.)
Google Scholar
W swoim przeglądzie mutacji genetycznych, które stanowią predyspozycję do raka piersi, Haber pyta, dlaczego rak piersi rozwija się u nosicieli mutacji BRCA1 z linii drobnoustrojów, podczas gdy BRCA1 rzadko, jeśli w ogóle, jest inaktywowany w sporadycznych przypadkach raka piersi. Aby odpowiedzieć na to pytanie, ważne jest rozważenie rozwijającego się guza. Obie kopie BRCA1 muszą zostać unieczynnione w tej samej komórce, aby wywołać rozwój raka. Prawdopodobieństwo takiego wystąpienia zależy od liczby komórek z pojedynczym trafieniem i szybkości mutacji drugiego allelu. Jeśli pojedyncza mutacja BRCA1 nie zapewnia przewagi proliferacyjnej, wówczas liczba komórek z predysponacją pozostanie mała. W przeciwieństwie do innych genów supresorowych nowotworów (np. Gruczolakowatych polipowatych coli i genów p53), nie ma dowodów na to, że pojedyncza mutacja BRCA1 zapewnia przewagę wzrostu.
Ponadto wydaje się, że gen BRCA1 ma niski wskaźnik mutacji. Nowe mutacje BRCA1 są niezwykle rzadkie. Uważają, że mutacje założycielskie 185delAG i 5382insC, z których tysiące niosą żydowskie kobiety, są konsekwencją tylko dwóch historycznych mutacji. Jeśli współczynniki mutacji somatycznych i linii płciowych były skorelowane, można by oczekiwać, że wskaźnik mutacji somatycznych będzie odpowiednio niski W przeciwieństwie do tego, mutacje p53 są powszechne w szeregu typów nowotworów i często pojawiają się nowe mutacje linii zarodkowej p53
Dla kobiet z mutacją linii płciowej sytuacja jest uproszczona. Wszystkie komórki są predysponowane. Nie jest konieczne, aby drugi allel był zmutowany – inaktywacja może być wynikiem rekombinacji somatycznej (stosunkowo powszechne zdarzenie, które prowadzi do utraty heterozygotyczności). Dlatego ważne jest rozważenie dynamicznej ewolucji raka piersi, gdy ocenia się konsekwencje nagromadzonych mutacji.
Steven Narod, MD
University of Toronto, Toronto, ON M5G 1N8, Kanada
Odniesienie1. Chompret A, Brugieres L, Rosnin M i in. p53 Mutacje linii komórkowej w przypadku nowotworów wieku dziecięcego i ryzyka zachorowania na raka u nosicieli. Br J Cancer 2000; 82: 1932-1937
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autor odpowiada:
Do redakcji: Zgadzam się z doktorem Friedensonem, że MRI i inne nowe podejścia do diagnostyki obrazowania piersi u młodych kobiet mogą okazać się pomocne w badaniach przesiewowych nosicieli mutacji BRCA1. Jednakże zalecam zachowanie dużej ostrożności przed wydaniem zaleceń klinicznych opartych na naszym nowym zrozumieniu funkcji BRCA1. Nie ma dowodów na to, że zmniejszenie poziomów białka powodowane inaktywacją linii zarodkowej jednego z dwóch alleli BRCA1 jest wystarczające do zwiększenia działania rakotwórczego dawek promieniowania stosowanych w obrazowaniu diagnostycznym. Regularne mammograficzne badania przesiewowe pozostają najbardziej niezawodną i łatwo dostępną metodą przesiewową, a obawa przed hipotetycznymi rakami wywołanymi promieniowaniem nie powinna zniechęcać kobiet, które niosą mutację BRCA1, do poddawania się corocznej mammografii.
Dr Narod odnosi się do braku mutacji BRCA1 w sporadycznych przypadkach raka piersi, widocznej rozbieżności między genetycznymi przyczynami przypadków rodzinnych i sporadycznych. Używa stosunkowo niewielkiej liczby nowych mutacji BRCA1 linii zarodkowej u ludności żydowskiej aszkenazyjskiej, aby zasugerować, że gen ma niską częstotliwość mutacji i że mutacje somatyczne mogą być rzadkie. Częstotliwość mutacji w obrębie linii zarodkowej i somatycznej może się jednak znacznie różnić – na przykład gen p53 jest zwykle inaktywowany w nowotworach ludzkich, ale mutacje linii zarodkowych są niezwykle rzadkie. Mutacje BRCA1 z linii germinalnej mają wyższą częstość występowania – szacuje się je na około 0,1 procent populacji w Wielkiej Brytanii1. Wydaje się, że są one równomiernie rozdzielone między mutacjami, które powracają w populacji, a tymi, które są unikalne dla rodziny i które mogą zatem reprezentować nowe mutacje.2 W populacjach żydowskich aszkenazyjskich wysoki odsetek przypadków rodzinnych przypisywanych powtarzającym się mutacjom BRCA1 odzwierciedla wysoką częstość występowania tych alleli założycielskich (1 procent dla mutacji 185delAG3), a nie niezwykle niską częstotliwość nowej linii płciowej mutacje.
Wolę alternatywną hipotezę, która wiąże się z czasem mutacji BRCA1, a nie z częstotliwością mutacji. BRCA1 może działać jako genomowy dozorca 4, którego inaktywacja zwiększa prawdopodobieństwo innych mutacji, które bezpośrednio powodują złośliwą proliferację. Aby rozwinąć się rak piersi, inaktywacja BRCA1 musi nastąpić w obrębie prekursorów komórek nabłonkowych piersi, zanim indukowana estrogenem proliferacja i różnicowanie towarzyszą dojrzewaniu Bialleliczne zaburzenie BRCA1 w tym oknie rozwojowym może wystąpić tylko u osób, które już posiadają jeden zmutowany allel linii płciowej.5 Oczywiście, dodatk
[patrz też: zapalenie okołostawowe barku, ropowica palca, ekstubacja ]
[podobne: rezerwa ślimakowa, tętniak przegrody międzyprzedsionkowej bez cech przecieku, choroby mortona ]